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Primeros títulos (1930-1940)

En 1932, Colo-Colo volvió a jugar una final de campeonato frente a Audax Italiano, la que se disputó el 8 de diciembre. Sin embargo, debido al derrumbe de una tribuna del Estadio Italiano y la posterior trifulca por parte de los aficionados, lo que además dejar un saldo de 130 heridos y 3 muertos, obligó a suspender el partido cuando el Cacique ganaba por 2-1, quedando así vacante el campeonato.

Durante los años 1931-1932, Colo-Colo sufrió una crisis institucional debido a que los dirigentes del equipo quisieron invertir grandes sumas de dinero en nuevos jugadores, pero estos no les dieron un buen resultado, lo que originó una baja de sueldos en el plantel.

Profesionalismo y primeros títulos

El 27 de mayo de 1933, en idea conjunta con Audax Italiano, Badminton, Green Cross, Morning Star, Magallanes, Santiago National y Unión Española, se creó la Liga Profesional (desde 1934 parte de la Asociación Santiago).

El Campeonato de Apertura lo ganó Colo-Colo al derrotar en la final 2-1 a Unión Española. Sin embargo, en el Campeonato Oficial quedó con el mismo puntaje que Magallanes, obligando a jugar una final que ganaron los magallánicos por 2-1.

En la temporada 1937 el club obtuvo su primer título nacional, y de forma invicta. Finalizó 5 puntos sobre Magallanes, su más cercano perseguidor.

Colo-Colo sumó su segunda estrella en 1939, con Alfonso Domínguez como su principal goleador, completando 32 goles en 24 partidos. El equipo era dirigido por el entrenador húngaro Francisco Platko, quien planteaba un estilo de juego revolucionario para el fútbol chileno de la época.